Po matčině smrti se rodina přestěhovala do Charleroi, kde se Magritte stal vášnivým návštěvníkem kina. Hodně také četl. Fasinovala ho postava filmového Fantomase. Náhodou se zde seznámil i se svou pozdější manželkou Georgette Bergerovou, které byla modelem pro mnoho jeho obrazů.
V letech 1916–1919 studoval na Královské akademii múzických umění v Bruselu a už během studia začaly být jeho obrazy vystavovány a publikovány v uměleckých časopisech. V roce 1919 měl svou první samostatnou výstavu v nové galerii svého přítele Victora Bourgeoise v Bruselu. Během studií vstřebával podněty z kubismu a futurismu.
Malováním se ale neuživil, takže od roku 1921 pracoval jako kreslíř v továrně na výrobu tapet, navrhoval plakáty a reklamy. Přátelil se s belgickými surrealistickými spisovateli Marcelem Lecomtem, Camille Goemansem, E. L. T. Mesensem, Paulem Nougé a Louisem Scutenaire, s malířem Victorem Servranckxem a hudebním skladatelem André Sourisem. Ti založili Společnost tajemství, Magritte se k ní přidal v roce 1926. Pořád ale intenzivně maloval, například jenom v roce 1926 namaloval kolem 60 obrazů.
V roce 1927 se společně s manželkou usadil v centru surrealismu Paříži, přesněji v městečku Le Perreux-sur-Marne několik kilometrů východně od Paříže. V Paříži se účastnil pravidelných setkání pařížské surrealistické skupiny v Café Cyrano.  Znal se s André Bretonem i Paul Eluardem. Od roku 1925 vydával s dalšími umělci časopisy Jícen a Marie. V roce 1928 se zúčastnil skupinové výstavy surrealistických umělců v galerii svého belgického přítele Goemanse a o rok později se poznal se Salvadorem Dalím. Léto 1929 strávil s Dalím, Joanem Miróem, Buñuelem, Eluardem a Goemansem v katalánském letovisku Cadaqués, které bylo umělci vyhledáváno. V roce 1930 se ještě podílel na výstavě surrealistických koláží, ale pak se rozhodl vrátiti do Bruselu. Nákladný život s bohémsky založenými pařížskými přáteli mu totiž příliš nevyhovoval a také se v té době dočasně názorově rozešel s vůdčí osobností pařížského surrealismu André Bretonem.
 Po návratu do Bruselu založili z ekonomických důvodů s bratrem Paulem reklamní Studio Dongo. Pomohl mu také jeho přítel Edourd Mesens, když od něj koupil 11 obrazů. Ve 30. letech Magritte prorazil i v cizině, samostatné výstavy měl například v New Yorku a Londýně. Také s francouzskými surrealisty našel opět společnou řeč a zúčastnil se společné výstavy v pařížské galerii Pierre v roce 1933. V roce 1956 obdržel Guggenheimovu cenu pro Belgii. René Magritte zemřel 15. srpna 1967 na rakovinu a je pohřben na hřbitově v Shaerbeeku.
Jedna z největších sbírek Magrittova díla je uložena Magrittově muzeu, kterému jeho obrazy odkázala Irène Hamoirová. Jeho tvorba je zastoupena také v dalších muzeích, například v Gentu, Rotterdamu, New Yorku a  Chicagu. Jeho dílo bylo od roku 1922 ovlivněno surrealismem. Zpětně je ale jako surrealistické období označováno jeho tvorba z let 1925–1943, kam patří například  La trahison des images (Zrádnost obrazů), La Reproduction interdite (Zakázaná reprodukce), Clairvoyance (Jasnozřivost).
Dalších pět let v jeho tvrobě je označováno jako renoirovské období, Tvorba byla značně ovlivněna impresionismem. V roce 1948 následovalo tzv. “kravské období“, které ale trvalo jen 3 měsíce. Po namalování asi 40 provokujících až křiklavých obrazů se ale Magritte vrátil ke svému původnímu stylu z 20. a 30. let.
Magritte také ilustroval knihy a do surrealistických časopisů psal i texty. Maloval i nástěnné obrazy, v nichž opakoval motivy ze svých předchozích pláten. Tak vyzdobil například jídelnu kasina v Knokke-le-Zoute (1953), pro Palais des Beux-Arts v Charleroi navrhl nástěnný obraz Nevědoucí víla (1957) a vyzdobil i strop Královského divadla v Bruselu.  Když kvůli revmatismu na konci života nemohl malovat, vytvořil v roce 1967 8 voskových modelů pro plastiky. Byly podle nich odlity sochy ve Veroně, ale ty už Magritte neviděl.